免疫检查点抑制剂相关重症心肌炎病例报道数

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▼（图源：Pinterest）作者：韩雪杰张志仁李悦

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研究背景

免疫检查点主要包括程序性死亡分子1（PD-1）和细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）。生理情况下，PD-1或CTLA-4与其配体结合可抑制T细胞活化，防止人体免疫系统过度激活，避免自身免疫性疾病发生。在肿瘤微环境刺激下，免疫检查点通路过度激活，导致肿瘤免疫逃逸。免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors,ICIs）显著改善多种癌症预后，但也导致免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents,irAEs）发生。有报道，ICIs可诱发重症心肌炎，但ICIs所致重症心肌炎的发病特点、病理机制和预后尚不清楚。

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研究介绍

年3月，JavidJ等在Lancet杂志报道了基于世界卫生组织个人安全病例报告数据库确诊的例ICIs相关重症心肌炎患者。其中，年报道病例数目是过去7年总和的3倍，且一旦发生严重心脏毒性反应，死亡率高达46%。ICIs相关重症心肌炎患者年龄分布范围广泛（20~90岁），所患癌症类型主要是黑色素瘤和肺癌。抗PD-1单药治疗（57%）、抗-PD-1/PD-L1和抗-CTLA-4联合治疗（27%）均可导致重症心肌炎。大部分患者在ICIs治疗早期发生心肌炎，发病时间中位数为27天（5~天），且76%患者在治疗6周内发病。部分患者第1次或第2次使用ICIs治疗时即有心肌炎发作。42%患者同时合并其他严重免疫相关不良事件，如肌炎（25%）和重症肌无力（11%）等。抗-PD-1/PD-L1和抗-CTLA-4联合治疗所致重症心肌炎患者死亡率高达67%，显著高于抗-PD-1/PD-L1单药治疗者（36%）。

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总结与分析

ICIs相关心肌炎病理生理机制尚不完全清楚。心肌活检发现，患者心肌组织有大量T淋巴细胞和巨噬细胞浸润，提示免疫炎症为其主要发病机制。研究发现，在T细胞介导的心肌炎模型中，与PD-1＋/＋小鼠相比，PD-1-/-小鼠心肌炎症反应及细胞毒性反应增强，心肌损害加重，提示PD-1可防止T细胞介导的心肌损伤。有报道，自身抗体如肌钙蛋白抗体、肌球蛋白抗体、心脏β肾上腺素抗体和α肌球蛋白抗体等也参与ICIs相关心肌炎发病。ICIs相关心肌炎患者主要表现为胸痛、心悸、气短、呼吸急促、肺水肿、心源性休克和心律失常等。心脏标志物如cTn、CK-MB和CK升高。心脏彩超可有左心室收缩功能障碍、节段性室壁运动异常和心脏球形改变等。心脏MRI和PET显像可见炎性改变。早期心肌活检可见大量T细胞和巨噬细胞浸润。但患者临床表现、化验指标和影像学改变均无特异性，心内膜活检才是诊断ICIs相关心肌炎金标准。ICIs相关心肌炎治疗主要包括以下三方面。第一，阻止ICIs进一步的心脏毒性作用。第二，使用免疫抑制剂减轻心肌炎症反应。第三，针对心脏并发症进行支持治疗。重症心肌炎患者应立即终止使用ICIs，早期启动大剂量糖皮质激素治疗。若激素治疗效果不佳，可考虑其它免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、霉酚酸酯莫菲特、他克莫司或英利昔单抗等。治疗期间复查化验指标和影像学检查。有报道，阿伦单抗（CD52单克隆抗体）可通过细胞溶解作用诱导免疫抑制，消除ICIs所致心脏免疫毒性作用，但有效性和安全性尚不清楚。最新研究发现，阿巴西普（CTLA-4激动剂）通过与抗原呈递细胞上CD80或CD86结合，抑制T细胞激活，可有效治疗ICIs所致的激素难治性心肌炎。但阿巴西普存在促进肿瘤生长和严重感染等不良反应，ICIs相关心肌炎患者使用该药治疗时应充分评估患者风险获益比。未来仍需要更多研究探讨ICIs相关心肌炎病理生理机制，寻找更有效的防治靶点。

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