病原知识库第1期罕见感染之惠普尔养障

惠普尔养障体（Tropherymawhipplei，TW）是引起惠普尔病（WD）的病原体。惠普尔病是一种少见的慢性复发性累及多系统的全身感染性疾病，该病临床表现多样，无特异性。该病前驱期表现为多发性关节炎、疲劳、体重减轻和贫血，随后发展为腹痛、腹胀、脂肪泻综合征和恶病质。其他临床表现包括心内膜炎、心肌炎、心包炎和神经系统病症等。自WD首次描述以来，文献报道的相关病例不到例。

惠普尔养障体

革兰染色不良，抗酸染色呈阴性

惠普尔养障体（Tropherymawhipplei）属于放线菌门、放线菌纲、放线菌目、纤维素单胞菌科，是高GC含量的革兰氏阳性菌，呈杆状或丝状。但其革兰染色着色不良、抗酸染色呈阴性。

惠普尔养障体菌株可以从各种临床样本，如心脏瓣膜、血液、十二指肠活检组织、脑脊液、关节液、支气管肺泡灌洗液、玻璃体液、皮肤、唾液和粪便标本中分离得到。然而，该菌的培养仍不敏感，且费时费力，倍增时间长达18天，不适宜作为惠普尔养障体感染诊断的常规方法。

惠普尔病（WD）是由惠普尔养障体引起的可累及多系统病变的慢性感染性疾病，由美国病理学家GeorgeHaytWhiple在年首次报告。

年，BlackSehaffer发现WD患者泡沫样变巨噬细胞中含有耐淀粉酶的过碘酸-希夫染色（PAS）阳性物质，镜下为红色。

年，Yardley和Hendrix使用电镜观察证实巨噬细胞中PAS染色阳性物质是一种杆状细菌。

年，Wilson等通过PCR技术检测患者十二指肠损伤处标本的16SrRNA，最终确定WD是由一种新发现的细菌引起的，在分类上位于放线菌目纤维素单胞菌科，被命名为惠普尔养障体。

年，Raoult等利用人成纤维细胞在体外成功培养TW。但最初的体外生长试验表明，惠普尔养障体增殖非常缓慢，甚至比生长缓慢的结核分枝杆菌还要慢。

流行病学

每年发病率约为1~6例/万人

这种病极其罕见，每年发病率约为1~6例/万人。经典惠普尔病主要局限于白种人，且通常为中年男性（确诊时的平均年龄为55岁，85%的患者为男性）。然而，在过去的30年里，女性患者患病率在增加。典型的惠普尔病在亚洲人群中非常罕见，在非洲几乎不为人所知。

有数据显示，在欧洲普通人群中，无症状个体的粪便样本中惠普尔养障体的阳性率在1.5%~4%之间，但在污水处理工人、HIV感染者等特定人群中，这一比例可能高达12%~25%。

惠普尔养障体DNA还可以从污水中分离出来，提示这种细菌可在环境中出现。此外，在无症状的健康人的唾液、牙菌斑、胃液、肠活检和粪便中检出，提示该菌可能是共生菌，且人体是其贮菌所。

在11%的健康人和26%的污水处理厂工人的粪便中检出，仅在0.2%的健康个体唾液中检出。粪便中的细菌载量通常高于唾液，这表明肠道是惠普尔养障体的首选生态位。因此，该菌在人类之间的传播可能通过粪-口或口-口途径。此外，与健康个体相比，污水处理工人中携带者的比例更高并不意味着发生惠普尔病的可能性更高，这支持了经典惠普尔病的遗传易感性。

临床意义

从无症状携带状态到经典（全身性）惠普尔病

（一）发病机制

虽然惠普尔养障体大量存在于环境中，人类定植率高，但感染后发生局部或全身性疾病却罕见，这提示疾病的发生与机体免疫易感性相关。

惠普尔养障体的发病机制

模型研究显示，惠普尔养障体主要在幼儿时期经口感染，成为暂时无症状携带状态，自限性胃肠炎、发热或咳嗽，继而产生保护性体液免疫和细胞免疫反应。在易感者中，惠普尔养障体可能多年后持续存在并蔓延至全身，导致经典惠普尔病，并伴随交替活化的巨噬细胞浸润固有层，不能有效的杀死惠普尔养障体。

（二）经典（全身性）惠普尔病

典型的患者在指向诊断的临床症状出现前可能已经发生感染，以轻度腹泻开始的慢性腹泻是感染的主要体征之一，并主要表现为显著的大关节游走性疼痛。

在前驱症状持续数年后，患者病情可能迅速恶化，伴随腹泻加重、吸收不良、体重减轻、腹痛、淋巴结病、导致消耗综合征表现。此外可能出现发热、盗汗、乏力等非特异性症状。除了胃肠道和关节外，还会累及其他脏器，尤其是心脏、中枢神经系统及眼部。根据受累器官，出现相应的多种症状。

中枢系统受累是典型的惠普尔病的严重并发症，并发生于1/5的典型患者中。因为可能发生不可逆性损伤和已报道的抗生素治疗失败，其预后不良。需要注意的是，任何一种常见的症状都可能是典型惠普尔病最主要的孤立症状。

（三）不同受累器官表现

随受累的器官不同，惠普尔病的临床表现多样且无特征性，加之人们以往对WD缺乏了解及诊断方法有限，该病常被误诊，或长时间得不到确诊。

1.骨关节

骨关节病是经典惠普尔病最常见的症状，但当患者出现游走性关节炎时，常被误诊为类风湿关节炎。

2.中枢神经系统

从中枢神经系统精神疾病，如抑郁、人格改变、痴呆或记忆障碍，到眼球运动障碍、癫痫发作、共济失调、头痛等，MRI或CT提示病变可累及颞叶、中脑、下丘脑和丘脑，但诊断往往被延误。

3.眼

典型的眼部表为眼内炎，如葡萄膜炎、视网膜炎、眼内炎，或晶体、角膜病变。患者可出现轻度视力丧失或视物模糊、复视、飞蚊症，或者神经性眼部表现如眼肌麻痹、眼球震颤和视盘水肿。

4.心脏

心内膜炎可能是惠普尔养障体感染最常见的表现。单纯性培养阴性心内膜炎中最常见的病原体是惠普尔养障体。然而，杜克标准对于明确惠普尔性心内膜炎没有帮助。但78%的患者超声心动图提示存在瓣膜赘生物。研究表明，其死亡率从37%~57%不等。此外，惠普尔养障体感染也可引起心包炎和心肌炎。

5.胃肠道

腹泻和腹痛是经典惠普尔病常见的症状，这可能导致严重消瘦综合征（体重减轻、乏力、虚弱、肌肉萎缩和食欲不振）和腹部淋巴结病。虽然胃肠道受累常见，但也不一定会发生。

6.皮肤

疾病晚期可出现黑皮病、角化过度、外周性水肿、瘀斑和紫癜。

7.肺

肺部受累，如胸腔积液、肺浸润、肉芽肿性纵膈淋巴结肿大，在典型惠普尔病患者中的发生率约为30~40%。通常表现为干咳和呼吸急促，多伴有关节痛和发热。

鉴别诊断

在首次症状出现和疾病诊断之间可能会出现延迟

由于惠普尔病极为罕见，且具有广泛的非特异性临床表现，任何一种常见的症状都可能是经典惠普尔病最主要的孤立症状。因此，在首次症状出现和疾病诊断之间可能会出现延迟。在早期，一些典型的表现往往不会出现，通常在晚期才被诊断出来。在病原学诊断方面，一般可通过以下几种方法鉴定各种组织和体液标本中的惠普尔养障体。

（一）PAS染色

十二指肠活检标本的PAS染色曾是经典和首选的WD诊断试验。PAS阳性细胞不仅可见于胃肠道活检标本，也可见于中枢神经系统疾病患者的脑脊液或脑活检标本或培养阴性心内膜炎患者的心脏瓣膜标本。光学显微镜下，可见胞质内含有PAS染色阳性的颗粒样“泡沫状”巨噬细胞。

这种方法操作简单，但特异性较低，应注意与某些病原体如鸟分枝杆菌、马红球菌、棒状杆菌、蜡状芽孢杆菌、组织胞浆菌或真菌等进行区分。即使在成功清除惠普尔养障体后，PAS阳性的巨噬细胞仍能持续数年。此外，PAS染色阴性并不能完全排除惠普尔病。

（二）免疫组化

该方法可在典型的PAS阳性泡沫巨噬细胞出现之前检出惠普尔养障体，因此相对于PAS染色具有更高的灵敏度和特异度，且可用于所有的患者标本。

免疫组织化学有助于识别非典型分枝杆菌病，鉴别中枢神经系统或结肠活检的非特异性PAS染色，以及对接受治疗的进行随访，以确定疑似病例的组织学缓解情况。但目前没有商品化的抗体试剂，仅限于一些专业实验室开展。

（三）电镜检查

电镜下的惠普尔养障体

电子显微镜检查是一种可视化的实验方法。针对所有类型标本中吞噬细胞内可见典型细菌，但由于操作繁琐、成本高、耗时长，其适用性不高。

（四）培养

惠普尔养障体是一种需氧型的胞内菌，可利用人类成纤维细胞系（HEL）和巨噬细胞对患者标本进行培养。但作为一种苛养型细菌，在技术上要求高，且培养周期较长，可重复性差，目前只能在少数实验室进行。

（五）核酸检测

如果对惠普尔病的临床怀疑非常强烈，但组织病理学检查困难，则特异性PCR有助于治疗决策。PCR最初以16SrRNA序列作为靶标，后改为惠普尔养障体的基因组重复序列，从而提高了灵敏度和特异性，可用于各种标本。

但PCR技术的主要风险主要是操作过程中的污染。尽管PAS阴性，但与环境接触的标本，如胃、小肠和肺也可检出PCR阳性。因此，最好同时检测多个不同的靶标，且当PCR出现阳性结果需做基因测序加以确认，以防止假阳性的结果。

（六）mNGS测序

mNGS不基于培养，无需预设，广覆盖，兼容临床各种类型的标本，尤其适用于疑难、危重、特殊患者的感染。相比传统病原学鉴定，mNGS对苛养菌（如惠普尔养障体）、混合感染均有一定的优势。

临床治疗

防止复发是关键，标准抗生素治疗后，多数可迅速好转

在体外，惠普尔养障体对多种抗生素敏感，如青霉素G、大环内酯类、四环素、利福平、氯霉素、复方磺胺甲恶唑。环丙沙星无效，头孢曲松和庆大霉素对胞外菌有高活性，但对胞内菌没有活性，惠普尔养障体对甲氧苄啶耐药。

四环素曾经是一线治疗药物，但具有较高的复发率，尤其对于神经系统，因此被能通过血脑屏障的复方新诺明所代替。

目前推荐的标准治疗方案包括初始治疗，即注射青霉素G或者普鲁卡因青霉素；维持治疗口服复方新诺明1年。对青霉素或头孢曲松过敏的患者，口服复方新诺明联合肌内注射链霉素治疗2周，后期维持治疗口服复方新诺明1年。此外，对于脑部受累患者辅助皮质固醇激素治疗可能有益。

经标准抗生素治疗后，大多数患者病情迅速好转，并可完全恢复。但由于惠普尔养障体对甲氧苄啶耐药，也有治疗失败的案例。另一个高效的替代疗法是联合应用羟氯喹和多西环素治疗1年，随后终身服用多西环素。但也有复发的报道。因此，临床医生应对不同的治疗策略进行比较评估。

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