免疫检查点抑制剂诱导心肌炎与转化医学研究

?张志仁教授

撰写

张志仁蔡永旭（哈尔滨医院心内科）

免疫检查点抑制剂作为新兴的抗肿瘤药物，已有研究证实对多种实体瘤有效，但在治疗肿瘤的同时也存在许多免疫相关不良反应，其中心血管系统不良反应发生率相对较低，但其致死性最高，因而引起了医学界的广泛重视。免疫检查点抑制剂相关的心血管不良反应主要包括心肌炎、心律失常、传导系统疾病、心包疾病、心肌梗死以及Takotsubo心肌病等。

免疫检查点抑制剂所致心肌炎的临床表现及流行病学特征

心肌炎的临床表现形式广泛且缺乏特异性，从轻微的胸痛、急性心力衰竭，到严重的心脏骤停、室性心律失常、多器官功能衰竭甚至猝死。在接受PD-1抗体及CTLA-4抗体联合治疗的患者中，首次治疗后的12～15d即可发生心肌炎。虽然相较于其他不良反应来说，心肌炎的发生率低，但心脏骤停、心源性猝死等恶性终点事件的发生率可高达46%。

免疫检查点抑制剂所致心肌炎的诊断

心内膜下心肌活检为心肌炎诊断的金标准，通过病理分析可发现，在心肌组织中有大量淋巴细胞、CD4+及CD8+T细胞、CD68+巨噬细胞、Foxp3辅助性T细胞等免疫细胞的浸润。但活检手段并不能成为常规诊断手段，对于应用免疫检查点抑制剂后出现疑似心肌炎临床表现或心电图异常的患者，还应该结合其他辅助检查：（1）心肌标志物：肌钙蛋白、血清肌酸激酶同工酶、B型尿钠肽或氨基末端B型尿钠肽前体等在大部分心肌炎患者中表现为明显升高。（2）心电图：心电图的表现形式多变复杂，包括窦性心动过速伴发室性二联律、房颤伴右束支传导阻滞、甚至更严重的完全性传导阻滞、室颤等，对于应用免疫检查点抑制剂的患者，当新发异常心电图时，应提高警惕。（3）心脏超声：心肌炎发生时，约半数患者出现左室收缩功能异常，患者心功能也可表现为正常水平。当应用免疫检查点抑制剂的患者出现新发的中至重度射血分数减低时，应进一步配合其他检查，确定是否发生心肌炎。（4）心脏磁共振：可表现为左室收缩功能障碍、心肌水肿或晚期钆增强。

免疫检查点抑制剂诱导心肌炎的相关发生机制

小鼠的动物实验表明，PD-1及CTLA-4基因敲除鼠可发生自身免疫性心肌炎，可能的原因为心肌组织与肿瘤组织共同表达一种自身抗原，而T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时也会对心肌细胞造成损害。目前对于免疫检查点抑制剂相关性心肌炎的发生机制并不十分明确，仍需要大量基础实验进一步探究。

免疫检查点抑制剂相关不良反应治疗

一旦发生免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应，应立即暂停此类药物，并完善相关检查，激素是这类并发症的主要治疗药物，如疗效不佳，可酌情使用其他免疫抑制药物，如他克莫司等。

小结

在抗肿瘤治疗中，随着免疫检查点抑制剂的应用越来越广泛，心肌炎的真实发生率和重症心肌炎的报道逐年增加，已经引起了临床医生的足够重视，除了提高警惕，密切监测，早发现早治疗之外，进一步探讨其发生的机制，对于这类心肌炎的预测、预防和治疗是十分重要的。将基础医学和临床治疗有机结合，从实验室到临床，将基础研究所获的结果更好地、合理地转化为解决临床问题的新方法，从而更好地帮助患者改善预后。

《中华医学信息导报》年23期第20版