马骏教授免疫检查点抑制剂的安全性及其所致

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免疫检查点抑制剂（ICI）治疗肿瘤不同于传统治疗方法，并非直接杀伤肿瘤细胞，而是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，这就导致ICI所致的免疫相关不良事件（irAE）有其独特性。随着免疫治疗走进临床，irAE也越来越受到重视。irAE有哪些特点？在临床应用ICI时又有哪些注意要点呢？邀请到中山大学肿瘤防治中心马骏教授和徐骋博士为大家进行解读。

马骏主任医师教授博士生导师

中山大学肿瘤防治中心常务副主任、常务副院长中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌放疗首席专家国务院学位委员会第七届学科评议组成员召集人（特种医学组）中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会第四届委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤分期专业委员会第一届委员会副主任委员中华医学会放射肿瘤治疗学分会常委中国医药生物技术协会生物医学信息技术分会副主任委员广东省医学会放射肿瘤学分会第七届委员会主任委员广东省抗癌学会理事广东省医师协会肿瘤专科医师分会中华放射学会广东省分会常委中华医学科技奖第三届评审委员会委员以及广东科技奖、国家自然科学基金委和科技部国际合作项目评审专家《ChineseJournalofCancer》执行编委《IntJRadiationOncologyBiolPhys》、《YonseiMedicalJournal》、《BMCMedicalGenomics》、《OncologyReviews》等杂志特约审稿人

徐骋医学博士，中山大学肿瘤防治中心放疗科医师

年广东省医学科研基金获得者

中华医学会第十四次全国放射肿瘤治疗学（CSTRO）会议优秀论文奖

近5年来以第一作者（含共同）发表SCI论文15篇，总IF77.2

单篇最高IF27.6，该研究发表于世界四大综合医学期刊之一的BMJ，发表至今16个月内的累计阅读量达18,次、下载量达4,次，他引26次，并被世界著名学术出版社SpringerNature旗下媒体MedwireNews作为“Editor’spick（编辑推荐）”重点报道

一项研究被年中国抗癌协会（CACA）鼻咽癌专业委员会制定的《鼻咽癌复发、转移诊断专家共识》采纳

一项研究被年中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》采纳

目前负责多中心临床试验1项、参与国际自然科学基金3项

免疫治疗越来越走进临床，irAE也越来越受到重视。相较于其他治疗，ICI所致的irAE有哪些特点？

马骏教授：抗肿瘤治疗的发展如同从马车到高铁，已经从过去的手术、化疗、放疗、靶向治疗，进入到了免疫治疗时代。免疫治疗药物可谓遍地开花、蓬勃发展，包含ICI、过继性T细胞疗法、抗癌疫苗、免疫调节剂等类别。其中，ICI具有独特的机制，其他免疫治疗手段都是以提高机体的免疫力为主，类似于开车时的“加油”，而ICI的机制是解除负性的免疫抑制，相当于“松刹车”。然而，目前ICI所致irAE的研究显著落后于ICI的临床实践，在缺乏足够安全性证据的情况下，使用ICI或可带来相当程度的风险，因此，作为临床医生，应对irAE的特点进行充分的把握。

ICI类药物作为最新的抗肿瘤药物种类，与传统治疗相比，在不良事件的发生规律方面有显著不同：其一，发生率和严重程度。irAE的总体发生率较传统治疗较低，大部分较轻，3～4级不良反应发生率为7%～13%；其二，irAE大多在用药后延迟出现，持续时间更长。一般在给药后1～6个月内发生，且不同irAE之间的时间跨度不一致；其三，不同种类的ICI，毒性谱也不同。CTLA-4抑制剂发生各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见，而PD-1/L1抑制剂发生肺炎、甲减、关节痛、白癜风更常见；其四，大部分ICI所致的irAE是可逆的，但部分具有致命性，如免疫相关性心肌炎；其五，不同瘤种中irAE的类型也不同。比如，免疫相关性肺炎在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率，较黑色素瘤和肾癌中更高。熟悉并掌握irAE的发生特点，将有助于对使用ICI治疗的肿瘤患者的全程管理。

年底，您在BMJ杂志上发表了一篇有关ICI安全性的系统评价和网络荟萃分析。作为研究的参与者，能否为我们介绍相关的研究结果？您认为，该研究结果将对临床实践中的免疫治疗带来哪些启示?

马骏教授：年底，我们的研究团队在《英国医学杂志》（BritishMedicalJournal，BMJ）上发表了一项有关ICI安全性的系统评价和网络荟萃分析的研究结果。研究从不良事件详细程度（不同ICI在具体毒性事件的安全性差异）、肿瘤类别、药物种类、不良事件严重程度、数据类别、药物剂量，共6个层面进行了详细的探索。基于药物剂量的荟萃分析显示，大多数相同ICI药物不同剂量之间的安全性无显著差异，而伊匹木单抗在安全性方面呈“剂量依赖性”，其10mg/kgq3w所致的不良反应较3mg/kgq3w及3mg/kgq4w更严重。在黑色素瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤和消化道肿瘤中，对ICI单药、不同种类ICI药物联合使用以及ICI药物联合传统治疗，采用了两两对比的方式，进行了药物种类的荟萃分析，ICI单药与联合使用以及传统治疗相比，安全性均更高。此外，研究团队针对不同的药物种类，按照发生不良事件的级别进行了排序，其中在1～5级不良事件和3或4级不良事件方面，ICI药物的安全性排序由高到低为：阿替利珠单抗＞纳武利尤单抗＞帕博利珠单抗＞伊匹木单抗＞Tremelimumab。

综上，该研究可以帮助临床医生深入了解不同ICI药物的安全性特征，提醒临床医生在使用ICI药物时，需要综合考虑患者的基础疾病情况和严重程度，充分衡量患者的肿瘤病情后再用药，并针对不同ICI药物的毒性谱和irAE的发生规律针对性地进行监测，以达到对irAE的早期识别和及时干预，使患者在得到ICI治疗受益的同时，在毒性方面可控、可耐受的。

为了提高免疫治疗的客观缓解率，免疫联合治疗是目前探索的一个方向。您如何看待免疫联合治疗提高疗效的同时，可能带来的不良反应增加的现象？临床上，免疫联合治疗应该如何应用？

徐骋博士：为了提高免疫治疗的客观缓解率（ORR），免疫联合治疗是目前探索的一个方向。然而，根据马骏教授所分享的、我们团队的荟萃分析结果可知，免疫联合治疗的毒性发生率高于免疫单药治疗，在黑色素瘤的研究中，还发现免疫联合治疗发生irAE的时间早于单药，联合治疗时的药物毒性还会出现叠加现象。

因此，为了让患者从ICI药物联合治疗中得到最大获益，就需要临床医生发挥才智，在疗效和毒性之间寻求平衡：第一，在追求治愈率的道路上，早晚期肿瘤患者对毒副反应的接受度是不同的，Ⅳ期患者可以接受发生率相对更高和更严重的不良反应。对于早期患者而言，其治疗目的为根治性治疗，只要对irAE进行密切的监测和及时的干预，可考虑使用ICI类药物和传统放化疗进行联合，一般1～2级irAE均可控，在得到控制恢复基线水平后并不影响后续治疗；第二，为了减少ICI类药物毒副反应对患者生活质量所造成的影响，在治疗前应对患者的基础情况和既往病史进行衡量，酌情对用药方案进行调整；第三，在防治严重irAE方面，特别是免疫相关心肌炎时，应根据指南在治疗全程对患者的症状、主诉予以重注，积极复查相关指标；第四，免疫治疗的毒性和疗效呈现相关性，出现irAE的患者可能使用ICI类药物的疗效更优。

临床上，怎样才能做到早期识别免疫相关不良反应？哪些不良反应需要处理，以及如何处理？

徐骋博士：尽管相比放化疗等传统治疗手段，免疫治疗的副作用较小，大多只是疲劳、发热、皮疹等小问题，但仍然不容小觑。因为若严重的副反应发现不及时、处理不得当，患者可能会有致死风险。作为临床医生，应该做到以下三个方面。第一个方面是要遵循指南，对irAE做到早识别、早干预。患者常常是irAE的第一发现者，因此，需要对患者进行教育，告知患者发现疑似的不良反应后，医院汇报，医院层面，也应配备相应的处理策略，必要时可请专科医生会诊，提供治疗建议。第二个方面是要对特殊人群进行筛查，由于自身免疫性疾病、乙肝／丙肝病毒携带以及进行过移植手术的患者，存在潜在的ICI类药物相关毒性或其他非预期的毒性风险，因此，对这类人群，临床医生必须在治疗前和患者及家属进行充分沟通，告知其潜在的毒性风险，谨慎选择治疗。第三个方面是在临床实践过程中，糖皮质激素对irAE的处理具有重要的作用，但是不能滥用，应对irAE进行分级管理，以对糖皮质激素使用的时机、剂量和剂型进行判断。

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