学术荟萃沈节艳二胎政策下不同胎次妊娠合并

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沈节艳

上海交通大学医学院

医院

　　肺高血压（PulmonaryHypertension,PH）指广义的各种病因导致的、静息状态下右心导管测得肺动脉平均压≥25mmHg（1mmHg=0.kPa）的病理状态，肺动脉高压（Pulmonaryarterialhypertension,PAH）是指主要由肺小动脉本身病变导致的肺血管阻力升高的肺高血压，除肺动脉平均压≥25mmHg外，同时肺小动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力3WU。我国最常见的肺动脉高压类型为先天性心脏病相关性肺动脉高压（CHD-PAH），其次为特发性肺动脉高压（IPAH）和结缔组织病相关性肺动脉高压(CTD-PAH)，且发病年龄以中青年女性为主。

　　妊娠前诊断有肺动脉高压的女性怀孕或在妊娠期间发现肺动脉高压均称为妊娠合并肺动脉高压。近年来，随着靶向药物的应用，妊娠合并肺动脉高压的母体死亡率虽然已从25%-56%下降至17%-33%，但死亡率仍较高，所以对已诊断肺动脉高压的女性患者仍建议避孕。然而，有一部分患者在妊娠期间新发肺动脉高压。二胎政策开放后，随着孕产妇逐渐增多，使得妊娠期间新发肺动脉高压数量也可能随之增加，并且有些患者在第二胎妊娠时出现肺动脉高压，妊娠合并肺动脉高压面临更大的挑战。 　　为了探究不同生产胎次妊娠合并肺动脉高压的发病率及临床特点，我们通过分析妊娠后新发肺动脉高压患者的围产期临床资料和孕产妇生产资料，比较一胎和二胎妊娠合并肺动脉高压患者的围产期情况和母婴结局，初步探讨可能存在的影响因素，为今后妊娠合并肺动脉高压患者的产前咨询和诊疗提供临床依据。对象与方法一、研究对象

　　年1月-年12月上海交通大学医学院医院妇产科收治的第一胎妊娠和第二胎妊娠的孕产妇被纳入我们的研究队列中。已经达到肺动脉高压超声心动图诊断标准并且有严重的临床症状或右心扩大的孕产妇在分娩期间或者分娩后被收入重症监护室或心内科进行血流动力学监测或右心导管检查。肺动脉高压症状包括气短、晕厥、胸痛、晕厥、干咳、活动后恶心和呕吐。只有在本次妊娠期间新诊断肺动脉高压的患者被纳入研究并根据妊娠胎次分为一胎妊娠肺动脉高压组和二胎妊娠肺动脉高压组。妊娠前已诊断PAH、由左心疾病或呼吸系统疾病导致的肺高血压、右室流出道梗阻或先天性肺动脉狭窄的患者不纳入。

　　超声心动图诊断肺动脉高压标准：根据三尖瓣返流峰值速度大于2.8m/s测得的肺动脉收缩压（SPAP）≥36mmHg，且存在一项以上肺动脉高压超声其它征象，包括：1）心室层面：右心室和左心室基底部内径之比大于1、室间隔变平或左移（左心室偏心指数＞1.1）；2）肺动脉层面：右室流出道多普勒加速时间＜ms和/或肺动脉频谱收缩中期切迹、舒张早期肺动脉瓣反流速度＞2.2m/s、肺动脉内径＞25mm；3）下腔静脉或右心房层面：下腔静脉内径＞21mm及吸气时塌陷率＜50%、收缩末期右心房面积＞18cm2。

二、研究方法 　　收集妊娠合并肺动脉患者的各项临床资料，包括年龄、PAH类型、体重指数（BMI）、血压、心率、生产孕周、包括肺动脉收缩压在内的心脏超声各指标、PAH分级、WHO心功能分级、分娩方式、围产期管理、母婴生产结局及不良事件，每3个月一次电话随访或门诊随访。分析比较一胎妊娠合并肺动脉高压组和二胎妊娠合并肺动脉高压组各项临床资料的差异。 　　结缔组织病包括系统性红斑狼疮（SLE）、混合性结缔组织病（MCTD）和类风湿关节炎的诊断标准则根据指南定义。 　　根据肺动脉收缩压（SPAP）将PAH分级:36≤SPAP≤49mmHg;50≤SPAP≤69mmHg;SPAP≥70mmHg;心力衰竭的诊断依据纽约心功能分级（NYHA）；低氧血症指氧分压低于80mmHg；肺动脉高压危象（PHC）的诊断标准为肺动脉压突然升高并达到或超过体循环压力，出现严重的低血压和低氧血症。三、统计学方法

　　采用SPSS25.0软件进行统计学分析。比较分析一胎妊娠合并肺动脉高压组和二胎妊娠合并肺动脉高压组发病率及各项临床资料的差异。计数资料以频数和百分比表示，两组间的比较使用卡方检验。如果有频数小于5，则选用连续校正卡方。使用Kolmogorov–Smirnov检验对计量资料进行正态检验，正态分布资料用x?±S表示，组间比较使用独立样本t检验。偏态分布的计量资料使用M（Q1-Q3）表示，使用Mann-WhitneyU检验进行两组间的比较。采用双侧检验，以P＜0.05有统计学意义。

　　我们使用Pearson相关分析探究各临床变量之间的关系。多元线性回归分析中，以肺动脉收缩压作为因变量探究年龄，BMI，胎次，症状开始时间，孕周，血氧饱和度和血红蛋白对其的影响。ROC曲线分析危险因素的Cut-off值。Kaplan-Meier生存曲线分析患者的预后，以P＜0.05有统计学意义。

结果1、发病率和一般临床资料：

　　年1月-年12月上海交通大学医学院医院妇产科收治孕产妇例，其中一胎妊娠例，二胎妊娠例。这些孕产妇中最终经妇产科和心内科诊治的妊娠后新发肺动脉高压的孕产妇例。其中一胎妊娠合并肺动脉高压组（一胎PAH组）例，年龄（26.9±3.5）岁；二胎妊娠合并PAH组48例，年龄（30.8±4.8）岁。第1次妊娠PAH组中有69例患者以及第2次妊娠PAH组中有42例患者进一步评估了血流动力学。第1次妊娠后和第2次妊娠后的PAH发生率分别为5.7‰和6.6‰（p=0.）。两组均由CHD-PAH、IPAH和CTD-PAH患者组成，多数是CHD-PAH患者，与中国的疾病分布一致。第2次妊娠PAH组的IPAH患者比例显著高于第1次妊娠PAH组（22.5％vs.1.9％，p0.）。

2、妊娠期间情况及围产期管理： 　　第2次妊娠PAH组的临床状态较第1次妊娠PAH组更差。第1次妊娠PAH组的无症状妊娠妇女所占比例更高（64.8％vs35.4％，p=0.），而第2次妊娠PAH组中症状开始时间更早（30.6±9.6vs.27.1±9.2周，p=0.）。第2次妊娠PAH组肺动脉收缩压（sPAP）（55±19vs.71±27mmHg，p=0.）、NYHA心功能分级III-IV级患者（10.2％vs.35.4％，p0.）和心力衰竭发生率（5.6％vs.18.8％，p=0.01）均显著高于第1次妊娠PAH组。 　　对于围产期管理而言，第1次妊娠PAH组接受利尿剂与抗血小板或抗凝治疗患者分别为41.7％和7.4％，第2次妊娠PAH组接受利尿剂与抗血小板或抗凝治疗患者分别为47.9%和4.2%。第2次妊娠PAH组血流动力学监测率（57.4％vs.77.1％，p=0.）、靶向药物治疗率（13.9％vs.35.4％，p=0.）均显著高于第1次妊娠PAH组。靶向治疗包括妊娠期间的磷酸二酯酶5抑制剂和曲前列环素，以及分娩后的内皮素受体拮抗剂。最重要的是，由于内皮素受体拮抗剂会导致胎儿畸形，因此在妊娠后使用内皮素受体拮抗剂的妇女不允许母乳喂养。3、母婴结局 　　对母婴预后而言，第2次妊娠PAH组的胎龄小于第1次妊娠PAH组[35.4（29.2–37.9）周vs.37.0（33.8–38.0）周，p=0.]；大多数患者均进行了剖腹产，第2次妊娠PAH组中全身麻醉的比例显著更高（7.7％vs.25.0％，p=0.）；第2次妊娠PAH组早产比例（41.7％vs.62.5％，p=0.）和低出生体重婴儿比例（24.2％vs.44.7％），p=0.02）显著高于第1次妊娠PAH组；第1次妊娠PAH组发生1例胎儿死亡。 　　对产妇不良事件而言，第1次妊娠PAH组和第2次妊娠PAH组发生围产期心力衰竭患者分别有6例（5.6％）和9例（18.8％）（p=0.01）；第1次妊娠PAH组和第2次妊娠PAH组在分娩后1个月内的死亡率分别为1.9％和4.2％（p=0.）。 　　截至2年8月，中位随访48个月（IQR：29-71），第1次妊娠PAH组和第2次妊娠PAH组的累积死亡率分别为2.8％和10.4％（p=0.）。单变量和多变量二元logistic回归分析显示，sPAP是围产期心力衰竭的独立危险因素（OR=1.，95％CI：1.-1.，p=0.），而血红蛋白水平（OR=0.，95％CI：0.-0.，p=0.）、动脉血氧饱和度（SaO2）（0.，95％CI：0.-0.，p=0.）是围产期心力衰竭的保护因素（表1）。ROC曲线分析显示，sPAP的曲线下面积为0.（p0.），临界值为56mmHg（Youden指数为0.，灵敏度为93％，特异性为65％）。讨论

　　肺动脉高压作为进展性致死疾病，妊娠是所有肺动脉高压患者的禁忌，但部分孕产妇仍有可能在妊娠后新发肺动脉高压。本研究结果发现，我院孕产妇二胎妊娠期间发生肺动脉高压的发生率有增高趋势。第2次妊娠PAH患者表现出较差的围产期状况和长期随访中较高的死亡率。

　　我们的研究结果表明肺动脉收缩压是围产期心衰的独立危险因素。研究表明肺动脉收缩压大于70mmHg是围产期心衰和死亡的危险事件，然而，我们ROC曲线分析表明肺动脉收缩压大于56mmHg容易发展至心衰，Cut-off值小于70mmHg。尽管Stange等在大型队列研究中已经证实右室收缩压会增加肺动脉高压患者短期和长期死亡率，其余的肺动脉高压征象则不能忽略。Raymond等已证实肺动脉高压征象在恶行事件中的预测价值。因此，对于那些肺动脉收缩压介于56-70mmHg之间的患者，若有肺动脉高压征象，围产期心衰仍有很大可能发生。

　　本研究结果发现，二胎妊娠后新发肺动脉高压患者更容易出现较差临床状态和不良结局。这主要体现在二胎妊娠后新发肺动脉高压患者肺动脉收缩压高，提前终止妊娠比例高，足月产比例低，低出生体重儿比例也相应升高，治疗策略上二胎PAH组围产期血流动力学监测和靶向药物使用率也明显增高。此外，二胎肺动脉高压组全身麻醉比例明显升高。研究表示妊娠合并重度肺动脉高压患者选择全身麻醉或椎管内麻醉的妊娠结局无显著差异，但后者的机械通气时间、ICU住院时间和术后住院时间明显缩短。

　　妊娠期间血容量的改变可能是影响二胎PAH病情较一胎PAH重的因素之一。James等证实，经产妇再次妊娠时每搏输出量和心排量均大于初产妇，血容量增加更多，所以二胎妊娠肺循环血流量更大，肺循环负担更重。对于已有房间隔缺损等左向右分流的患者，第一胎妊娠时的高心排量使得左向右分流增加，肺血管增生重构，再次怀孕时，心排量增加更明显，肺血管阻力急剧升高，易产生Eisenmenger综合征。

　　本研究结果分析显示妊娠后新发肺动脉高压患者的死亡率低于文献报导的妊娠合并肺动脉高压患者的最低死亡率5%，医院妇产科作为上海市危重孕产妇中心，收治了来自全国各地的危重孕产妇，具有丰富的治疗经验，我们积极应用心脏超声和血流动力学监测用于评估妊娠合并肺动脉高压孕产妇的病情，妇产科、麻醉科、心内科和重症监护室的多学科协作，适时终止妊娠降低了患者死亡风险。此外，我们没有纳入妊娠前已经诊断肺动脉高压的患者，这在一定程度上减少了死亡比例。

结论

　　妊娠妇女新发肺动脉高压的患病率随着妊娠次数的增加而增加。第2次妊娠新发PAH患者表现出较差的围产期状况和长期随访中较高的死亡率。随着二胎政策的实施，中国新发PAH的妊娠人数正在增加。临床医师应注意超声心动图sPAP以及其他肺动脉高压征象。对合并PAH的妊娠妇女而言，尤其是第2次妊娠者，密切监测血流动力学和及时完成妊娠对于改善母婴健康至关重要。

表1.Logistic回归分析围产期心衰的影响因素

图1图2

作者：

杨梦慧a　王　俭a　庄　琦a　李光宇a

陈海逸b　林建华a　沈节艳a

单位：a.上海交通大学医学院医院b.上海浦江社区卫生服务中心

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