学术荟萃周宁CD36在心血管系统疾病中的

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周宁

华中科技大学同济医学院

医院

　　CD36是B类清道夫受体家族的成员，该家族还包括低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）结合的清道夫受体B1（SR-B1）和在溶酶体蛋白分选中起作用的清道夫受体LIMP2（SR-B3）。CD36的配体主要分为脂质配体和蛋白质配体，前者包括氧化的LDL颗粒，长链脂肪酸，磷脂等，后者包括胶原蛋白，血小板反应蛋白，除此之外，凋亡的细胞也可以作为CD36的配体。CD36在不同的组织细胞中均有表达，比如血小板，肝细胞，脂肪细胞，心肌细胞等，因此CD36参与了众多的病理生理过程，包括免疫调节，代谢调节等。在心肌组织中CD36主要介导长链脂肪酸的摄取。心肌组织中大约70%的能量都来自于脂肪酸，大部分的脂肪酸均由蛋白质介导的促进扩散而进入细胞中，其中CD36介导的脂肪酸摄取占总脂肪酸摄取的70%。因此CD36在心肌的脂肪酸摄取方面具有非常重要的作用。

　　和GLUT4形成了一个可以转运葡萄糖的腔道不同，CD36是一个双次跨膜蛋白，其结构并不能形成一个通道，从而允许脂肪酸从细胞外转移到细胞内。CD36的合成和转移受到很多刺激的影响，比如胰岛素的短期刺激会促进CD36从内体中转移到细胞膜表面，而长期刺激则会诱导CD36的蛋白合成；高糖高脂也会促进CD36的易位。而任何影响其合成，分布及功能最后导致心肌供能改变因素都会体现在心肌细胞的收缩功能上，比如压力超负荷时，调节CD36合成的PPARa下降，CD36的表达下调，同时出现CD36的膜易位障碍，导致心肌脂肪酸摄取不足以及毒性脂质累积，最终出现心力衰竭。而降低糖尿病心肌病中CD36的表达，降低心肌内毒性脂质的累积则能改善心脏的收缩功能。 　　在心肌细胞发生结构重构之前，首先出现了代谢重构，即代谢重构是先于心肌结构改变的一种表现。在缺血再灌注，糖尿病心肌病等心血管系统疾病中，CD36是响应外界刺激发生变化的一个非常重要的分子，目前对CD36在不同心血管疾病中的研究也逐步揭示了其病理生理意义。接下来我们将重点 　　HeatherLC等通过H3标记的代谢底物测量了Wistar大鼠心脏在缺血再灌注时不同阶段的代谢变化，给我们展示了CD36的变化过程。缺血期间，肌膜的CD36降低了32%，脂肪酸氧化率降低了95%，在再灌注阶段，CD36依旧维持低水平，但是脂肪酸氧化速率恢复到缺血前状态。

　　为什么CD36在缺血再灌注时一直保持低水平？猜测和内体的pH值有关。研究表明，内体的pH值增加会促进CD36向肌膜的转位，而pH值降低则会抑制CD36向肌膜的转位。缺血期间，心肌的糖酵解增加了86%，乳酸水平升高了7倍，在再灌注阶段，细胞内的乳酸也不能在短期内得到有效的清除，细胞有可能依旧维持低pH值的状态。 　　CD36的持续降低是细胞对缺血再灌注损伤的一个有利适应，因为在缺氧的时候，优先选择利用氧耗更少的葡萄糖更有利于其功能的维持，CD36的降低有利于代谢底物的转变。同时缺血期间CD36的降低还有利于细胞内甘油三酯的过度累积，缺血后心肌细胞脂肪酸的氧化速率降低到缺血前的5%，即便是很小程度的吸收脂肪酸，也会引起甘油三酯的大量蓄积，而研究表明甘油三酯等脂质代谢产物会抑制心肌细胞的胰岛素信号通路，从而引发胰岛素抵抗，并且细胞内高浓度的脂肪酸会降低再灌注阶段缺血心脏的功能恢复。 　　多项关于抑制CD36的功能的药物支持了缺血再灌注时，CD36的下降有助于心脏的功能恢复的观点，MansorLS等在缺氧前4分钟注入FAT/CD36抑制剂磺基-N-琥珀酰亚胺油酸酯（SSO）灌注2型糖尿病雄性Wistar大鼠的心脏中后，纠正了缺氧/复氧后心脏的代谢紊乱；MansorLS等对小鼠预注射选择性CD36配体EP和氮杂肽CP-3后，发现小鼠的心梗面积有显著的降低。艾塞那肽，一种调节糖代谢的小分子药物，也被证实可以通过抑制CD36的易位而改善心脏缺血再灌注损害后的心脏功能。 　　药物的研究提供了强有力的证明，但是最直接的证据还是来自于CD36心脏特异性敲除的小鼠，NagendranJ等发现来自icCD36KO小鼠的心脏在缺血/再灌注后表现出明显的功能恢复，这种恢复和缺血前后产生的较低的氢离子浓度有关。但是他们同时也发现CD36全身敲除的小鼠依旧会受到严重的缺血再灌注损害，为什么全身敲除的CD36小鼠并没有显示出CD36降低对心脏的保护作用？推测可能和敲除的方式有关，全身敲除的小鼠一方面存在全身的代谢改变，另一方面由于从胚胎期就存在各种潜在的适应性调节，因此可能会和心脏特异性敲除的小鼠存在明显的差异，毕竟短期内，特异性敲除出现适应性调节的可能性很低。 　　也有研究挑战了CD36下降对缺血再灌注的保护作用，这一挑战来自于自发性高血压大鼠，Necká?J等发现CD36的过表达虽然易诱发心律失常，但是可以减少梗死面积。鉴于该模型已经存在有高血压这一病理因素，因此是否因为CD36的过表达对高血压导致的心肌损害有保护作用从而间接的保护了梗死的心肌？目前还不得而知，关于高血压下的心肌缺血再灌注还有待更深入的探讨。CD36和糖尿病心肌病

　　糖尿病心肌病的典型特点就是心肌的代谢异常。其中包括升高的脂肪酸摄取速率和受损的胰岛素信号通路。研究表明在基础条件下，肥胖的Zuker大鼠的心肌细胞中，肌膜上的CD36明显升高。在高脂喂养的大鼠心肌细胞以及db/db小鼠的心肌细胞中，CD36在肌膜上的分布也大大增加。这一现象也在糖尿病心肌病患者的心肌细胞中得到了证实。

　　糖尿病早期时，胰岛素处于高水平，因此肌膜上CD36的增加可能和胰岛素的作用有关。LuikenJJ等在离体的大鼠心肌细胞中发现胰岛素刺激细胞后，导致肌膜上CD36增加了1.5倍，细胞内的CD36则减少了62%，说明胰岛素可以有效的促进CD36的易位，同时慢性胰岛素刺激还会通过活化转录因子叉头盒O（FoxO）诱导CD36的mRNA翻译，进一步促进CD36的蛋白合成。而在晚期，虽然胰岛素的含量有明显的下降，但是此时心肌细胞对胰岛素已经不敏感，并且由于早期胰岛素的作用，CD36被永久性的转移到肌膜上，致使此时胰岛素的下降已经不能改变脂肪酸大量摄取的事实，并且在糖尿病晚期，还会出现高血糖血症，高甘油三酯血症，研究表明和慢性胰岛素刺激类似，高糖刺激可以增加CD36的mRNA翻译，随后增加CD36的表达，而棕榈酸刺激则会诱导CD36的肌膜转位。 　　除了外在因素胰岛素以及高糖高脂的调节之外，糖尿病心肌病中的CD36增加还和起内在的micro-RNA的调节有关。mir-b-3p在糖尿病心肌病中低表达，而该micro-RNA是CD36的有效抑制剂；与此相对的是mir-，CD36受其正向调控，在糖尿病心肌病的小鼠中mir-高表达，通过直接作用于CD36的核转录翻译促进其表达。 　　通常来说，胰岛素浓度增加，或者血糖浓度升高均提示需要更进一步的能量摄入或者能量储存。糖尿病时，肌膜上CD36的分布增加，心肌的脂肪酸摄取率提高，进入TAG的LCFA酯化率和细胞内未酯化LCFA浓度均显着增加，由于胞质内脂肪酸可以活化过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），从而诱导线粒体β-氧化所必需的酶表达的上调，导致脂肪酸的氧化速率也有明显的增加，脂肪酸处于整体高代谢状态。但是尽管如此，脂肪酸摄取和储存的速率高于氧化速率，导致细胞内出现脂质累积，形成过多的脂质中间体（如二酰基甘油（DAG）和神经酰胺）而后者被证实会诱发胰岛素抵抗，引发心肌收缩功能障碍。同时脂肪酸的高水平的beta-氧化产生过多的活性氧（ROS），也会在诱发炎症，损伤胰岛素信号通路诱发心肌收缩功能障碍。更有甚者发现脂质可以独立于胰岛素抵抗，通过增加氧化应激和心肌细胞凋亡而诱发收缩功能障碍。由此，LuikenJJ等提出抑制CD36对长链脂肪酸的摄取是降低心脏胰岛素抵抗病最终预防糖尿病性心力衰竭的首选策略。 　　事实证明降低CD36在肌膜上的分布从而抑制心肌细胞对长链脂肪酸的摄取确实有助于糖尿病心肌病的心功能改善，不论是直接降低CD36的表达还是阻断CD36的亚细胞再循环过程。例如（肌球蛋白重链[MHC]-PPARalpha）过表达的小鼠会表现出心肌细胞脂质蓄积和心脏功能障碍，MHC-PPARalpha小鼠与CD36缺陷小鼠（MHC-PPARalpha/CD36-/-小鼠）杂交产生的后代因为CD36的缺乏而改善了MHC-PPARalpha小鼠在基础条件下和高脂饮食后的肌细胞甘油三酸酯蓄积和心脏功能障碍。胰高血糖素样肽-1可以通过刺激蛋白激酶A（PKA）抑制（PPARα）-CD36途径的异常激活，从而改善糖尿病心肌病的脂毒性，FGF21也可以通过降低CD36的表达从而改善糖尿病心肌病中的脂质累积。CD36和心肌肥厚

　　遗传性肥厚型心肌病（HCM）是编码心脏肌节蛋白的基因的显性突变引起的一种以心肌肥厚作为主要病理表现的疾病。患有不对成间隔肥大的HCM患者中有37.9%存在有CD36蛋白缺失的表现，伴随着心肌长链脂肪酸的摄取降低，提示CD36的降低带来的影响可能在遗传性肥厚型心肌病的发病过程中起一定作用。患有遗传性肥厚型心肌病的小鼠心肌的ATP和甘油三酯含量下降，尽管外周循环中VLDL和TG的含量增加，这些变化最终导致HCM小鼠左心室收缩功能下降。虽然还不清楚遗传性肥厚型心肌病中CD36为什么会出现含量的变化，但是提高CD36的表达从而改善脂肪酸的摄取可能为遗传性肥厚型心肌病患者的治疗提供了一种新的解决思路。和遗传性肥厚型心肌病因因遗传突变诱发不同，继发性的心肌肥厚多由压力超负荷或者运动等外在刺激引起。后者根据诱发因素和诱发结局的不同，又分为生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。

　　运动训练显著增加了心脏中CD36的表达，但是压力负荷却可降低CD36的表达。病理性心肌肥厚时CD36的下降以及生理性心肌肥厚时的上调可能和核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα）和PGC1a有关，研究表明CD36的启动区包含有PPAR的响应元件，PPAR与该元件的结合可能会调节CD36的表达，而已经证实过氧化物酶体增殖物激活的受体α（PPARα）和PPARγ调节了人巨噬细胞和心脏微血管内皮细胞中CD36的表达。ERRa是另外一种和糖脂代谢有关的蛋白，和线粒体的氧化磷酸化有关的基因表达有关。PPAR和ERR同时受PGC1家族的调控。研究表明运动时心脏中的PPARα以及PGC1a同时会被激活，而在压力超负荷时，这些蛋白全都被下调。 　　在压力超负荷导致的病理性心肌肥厚中，由于血管新生速率跟不上心肌肥大的速率，因此病理性心肌肥厚往往伴随着血管密度的相对降低，导致心肌组织处于相对缺氧的状态。当心肌细胞在面临缺血缺氧的危机时，代谢会发生重构。对于相对缺氧的病理性心肌肥厚而言，早期及时的降低CD36在细胞膜上的分布有助于其降低后续脂肪酸大量摄入而带来的伤害，因为通常压力超负荷时RAAS系统处于激活状态，循环血液中的脂肪酸含量大幅度增加。但是在整个病理性心肌肥厚的进程中，CD36一直处于低水平，脂肪酸氧化的蛋白也被下调，葡萄糖的氧化虽然在早期有所增加，但是最终会降低，糖酵解和其他底物的利用，例如乳酸，BCAAs和酮体，也无法充分补偿脂肪酸和葡萄糖氧化的减少，致使心肌能量不足。脂肪酸在细胞内的另外一个去处是合成甘油三酯等脂质，DobrzynP等发现在病理性心机肥厚的心肌细胞中，虽然CD36降低了导致脂肪酸的整体摄入下降，但是脂肪合成相关酶（SREBP-1c，SCD1，SCD2，GPAT和ACS）没有下调，反而是分解脂肪的HSL的活性和DAGL的含量下降了，导致心肌细胞内TG增加了31%，DAG增加了%。蓄积的毒性脂质中间产物会导致胰岛素抵抗，进一步加重心肌的能量不足。 　　和病理性心肌肥厚相反，生理学心肌肥厚中，CD36增加引起脂肪酸摄取的增多，伴随着脂肪合成相关酶（SREBP-1c，SCD1，SCD2，GPAT和ACS）以及线粒体脂肪酸转运限速酶CPTI，核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα）以及PGC1α等的增加，这些变化奠定了生理性心肌肥厚时心肌的能量供应充足，同时不会出现毒性脂质中间产物累积的基础。 　　CD36的低水平可能诱发了病理性心肌肥厚时的心肌损害，近年来针对CD36心脏特异性敲除鼠以及全身敲除的小鼠的研究进一步论证了CD36对于心肌的重要性。CD36心脏特异性敲除的小鼠会迅速的从代偿性心肌肥厚发展为心力衰竭。随后，CD36全身敲除的小鼠在经历主动脉缩窄手术后会表现出比野生型小鼠更为明显的心肌间质纤维化，心脏扩大以及收缩功能障碍。CD36KO-TAC的心肌不仅会因为CD36的下降导致能量供应不足，而且还会因为促进葡萄糖从头合成非必需氨基酸。但是是否过表达CD36就能缓解TAC引起的病理性心肌肥厚以及后续的心衰呢？目前尚未可知。但是可以肯定的是提高心肌细胞的脂肪酸的供应，以提高心肌能量的产生对肥大的心肌而言是有好处的，因为绕过长链脂肪酸，通过中链脂肪酸对缺乏CD36的心肌细胞进行供能，即便是在中链乙酰-CoA脱氢酶下降的情况下，也能缓解TAC诱导的心力衰竭。 　　心脏的脂质代谢重构在缺血再灌注，糖尿病心肌病以及心肌肥厚等心血管系统疾病中起着关键作用，CD36则是脂质代谢中一个非常值得 　　另外CD36从内体到肌膜的转位和GLUT4类似，均受到胰岛素和收缩刺激的调控，但是这两种不同的转运体在面对同样刺激时，表现不同，比如在缺血再灌注时，肌膜上CD36下降，但是GLUT4上调，而且在面对同样的刺激时，CD36在不同疾病模型中的表现也不同，比如AMPK在运动诱导的生理性心肌肥厚和压力超负诱导的病理性心肌肥厚中均被活化，但是前者中CD36上调，后者中CD36下调。因此具体的CD36的转位调控是接下来需要研究的问题。

　　目前已经有许多研究已经证实了CD36在不同心血管疾病中的变化，也发现不论是CD36的抑制剂还是选择性配体均能对CD36的脂肪酸摄取产生抑制作用从而影响心肌的收缩功能，未来这些抑制剂或者配体是否能够作为临床药物进行使用是将来需要回答的问题，另外发掘更多的分子或者抑制剂也是未来研究的方向。

作者：舒鸿洋1，2　彭一中3　周宁1，2

单位：1.华中科技大学同济医学院医院2.湖北省心脏病遗传与分子机制重点实验室3.华中科技大学同医院

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