非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识

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新辅助治疗非小细胞肺癌专家共识解读来啦！你想知道的问题都在这里！

免疫治疗在晚期肺癌的治疗中取得了革命性的进展，并被国内外指南推荐为一线治疗，近年来，免疫治疗更是逐渐在往早中期肺癌发力，尝试与手术打出“配合战”来延长术后患者的生存。近日，TranslationalLungCancerResearch在最近发表了《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》[1]（以下简称《共识》），为了让广大医生患者了解到新辅助免疫在临床实践中的应用方案，医学界肿瘤频道特邀《共识》第一作者——广州医院梁文华教授对其进行解读。《共识》发布截图免疫治疗挑战肺癌新辅助，初露锋芒目前，许多新辅助免疫治疗的III期注册临床试验仍在进行中，最终结果仍有待长期的生存期结果才能公布，因此目前新辅助免疫治疗暂未获得适应证。但随着大量II期临床试验结果公布，其疗效和安全性有目共睹，尤其短期疗效，降期率和病理缓解率相当高，因此已经有不少中心针对部分病例开始尝试应用，也已积累了不少经验。但具体怎么使用，有哪些注意点，目前并没有统一的指南或者规范去指导，III期生存结果最终公布仍需等待多年，因此在这个空档期，根据现有证据和专家论证，形成合理的专家共识，对于新辅助免疫治疗在真实世界的实践需求，能提供阶段性的指导。患者的获益与适应证/指南缺失，两者之间的矛盾是目前新辅助免疫应用的最大难点，共识作为行业的声音，此时必不可少。梁文华教授认为，正如本次《共识》的牵头者何建行教授所指出，“制定这份共识，一方面是保障患者，另一方面也是保护我们医生。”新辅助的免疫治疗方案，该如何选择？专家共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗。专家共识七：新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解（MPR）率、完全病理缓解（pCR）率。对于新辅助免疫治疗，应如何考虑具体药物的选择，免疫单药或免疫联合化疗的选择仍是一个值得讨论的问题。针对共识一，梁文华教授指出：由于目前没有免疫治疗药物获得新辅助治疗适应证，且临床试验进展日新月异，不断有新的药物结果公布，为了保证共识的时效性，我们暂没有对具体药物进行限定或者推荐，只建议具体可参考晚期获批一线药物/方案。免疫单药和免疫联合治疗的选择，理想状态下应该根据疗效预测标志物进行精细化选择。对于预测PD-1/PD-L1单抗非常敏感的病人，可以考虑单药，否则应联合针对具体免疫缺失环节的药物；但目前并没有足够有把握的免疫疗效标志物或预测模型。总体而言，免疫联合化疗是现阶段更优的选择，原理上能够增加起效的机会和深度，尤其是新辅助的首要目标之一是短期内实现最大限度减瘤和降期，争取手术机会。梁文华教授团队前期针对晚期肺癌的研究，发现了免疫基础上联合化疗，既可以增加疗效[2]，也可以降低免疫相关毒副作用[3]。而目前公布的新辅助免疫的研究当中，普遍显示免疫联合化疗的方案疗效明显高于免疫单药数据，最高的主要病理缓解率（MPR，镜下肿瘤细胞含量低于10%）和完全病理缓解率（pCR，镜下所有肿瘤细胞消失）数据来自NADIM研究的免疫联合化疗方案，分别为83%和63%。生物标志物对新辅助免疫治疗的疗效尚不具备明确指导价值，值得探索专家共识二：新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用。如前所述，目前晚期及新辅助治疗里并没有找到足够有效的疗效标志物，尤其是免疫联合化疗，可能由于化疗改变了肿瘤的免疫原性或微环境，不论PD-L1表达还是TMB，都失去了预测价值。而且，新辅助病人相对晚期病人，也有特别之处，比如EGFR突变/ALK融合患者，被认为疗效不佳，但在新辅助当中，LCMC3试验又显示接受PD-L1单抗治疗时其客观缓解率（ORR）不差于野生型。因此，我们也在共识里特别指出，目前没有明确的疗效标志物，对基因检测不做强求。但对于有条件的患者，是可以进行基因分型的，假如测出一些可能的负性因素，比如EGFR突变/ALK融合，或者STK11突变、MDM扩增等，稳妥起见，还是应该尽可能避免免疫单药，避免超进展的出现。新辅助免疫治疗的周期时长、手术时机如何把握？专家共识三：新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划。专家共识五：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗。专家共识四：有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估。专家共识八：新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年。目前新辅助免疫治疗的周期，大多参考临床试验设计的2-4周期，但这个周期数是否最佳，其实并没有明确答案。我们前期针对本中心的案例进行了一个真实世界回顾，看到接受3周期或以上的病例，MPR明显高于3周期以下的，这说明有一部分短程的患者其实尚未达到最佳疗效。而既往大量新辅助研究都提示，MPR是和远期总生存明确相关的，对于免疫的确敏感的患者，尽可能保证达到最佳疗效应该会增加获益。当然，也要平衡手术时机和毒性问题。因此，最优的解决途径是借助综合评估的手段，比如影像组学、液体活检等等，准确判断病灶的实际状态，从而获得个体化的用药策略。新辅助免疫治疗的毒性可控，但要密切观察?

专家共识六：暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险。

针对共识六中提到的新辅助免疫治疗可能会出现的罕见风险，其中免疫药物常引起的免疫相关性毒性如肺炎、心肌炎等也成为早期肺癌患者接受新辅助免疫治疗考虑的问题之一。对此，梁文华教授提到：目前数据来看，一个基本的趋势是，越早期，免疫相关毒性越低，一线较后线低，新辅助较一线低。从原理上讲，这与患者体质以及免疫平衡有关。患者自身的抗肿瘤免疫越强时，免疫系统所造成的“脱靶”效应越低。正如新冠肺炎一样，免疫状态越好的患者，炎症因子风暴越少，发展为重症就更少。而且由于新辅助免疫疗程相对较短，期间出现毒副反应的机会也较长期使用低，另外如前所述，联合化疗也一定程度降低免疫毒性。尽管如此，免疫毒副作用的风险仍是有的，严密的症状以及炎症因子等的监测是及时发现免疫毒性的关键，对于免疫毒性我们的经验是尽早发现，及时处理，基本都能阻断下来。不可手术的局部晚期患者，是否考虑降期治疗？

专家共识九：不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性。

此前，对于不可手术的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，国内外指南的标准治疗方案为同步放化疗序贯免疫巩固治疗，而本次《共识》中提到这些患者可尝试免疫治疗±化疗诱导降期后进行手术。这类患者该如何抉择更合适的治疗策略？针对这个问题，梁文华教授提到：可切不可切其实并不是一个客观标准，而是包含了医生能力及理念在内的主观判断。从肿瘤综合治疗的角度，采用局部治疗最大限度减瘤附以药物全身抑制，是最有效的策略，而手术和放疗，都是有效的局部减瘤手段，孰优孰劣还是交给主管医生来综合判断，我们提出这点是希望给医生和患者一些选择的空间。我们也期待将来有基于免疫诱导治疗后的手术与放疗的对比研究结果。最后，梁文华教授提到：“新辅助免疫仍有很多未被回答的重要问题，包括刚才已经提到的个体化用药选择、病灶状态的准确判定，以及以此为基础的后续手术（时机）/放疗/巩固治疗的决策等，也期待更多新的免疫治疗方案，比如大量针对免疫微环境和活性的新药物的加入。”专家简介

梁文华

副主任医师、副研究员、博导/博后合作导师，

国自然优秀青年基金获得者，“国之名医”青年新锐，青年珠江学者，年阿里青橙奖，广东省杰出青年医学人才。

毕业于中山大学肿瘤防治中心，现就职于广州医院。主要从事肺癌的综合诊疗及转化研究，年至年间发表BMJ、JClinOncol、LancetOncol、NEJM、JAMAInternMed、JThoracOncol等国际权威论文余篇，20分以上9篇，累计总影响因子分以上，总被引次数+，H指数27。广东省医学会精准治疗与分子诊断分会副主委，广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委，呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长。CSCO青年委员，肺癌专委会、人工智能专委会委员，CSCO肺癌指南专家组成员。ASCOMeritAward奖获得者，年CSCO“35under35”最具潜力青年肿瘤医生，TranslLungCancerRes副主编（IF5.1）。作为完成人之一获得国家科技进步二等奖、全国创新争先奖牌等。

参考文献：

[1]WenhuaLiang,KaicanCai,ChunChen,etal.Expertconsensusonneoadjuvantimmunotherapyfornon-smallcelllungcancer.TranslationalLungCancerResearch.Vol9,No6(December).